Philadelphia (Ph) kromosom je najučestaliji citogenetski poremećaj povezan s akutnom limfocitnom leukemijom (ALL), prisutan u otprilike 20% odraslih s ALL.
Ph kromosom je zasebno najznačajniji nepovoljni prognostički čimbenik u ALL. Nastaje recipročnom translokacijom kromosoma 9 i 22, stvarajući BCR-ABL fuzijski protein, aktivni oblik ABL tirozin kinaze. U razvoju i progresiji ALL su involvirani i drugi čimbenici. Primjerice, u eksperimentalnim mišjim modelima uočeno je kako su povišeni LYN, HCK i FGR (koji pripadaju obitelji SRC kinaza) u krvotvornim stanicama miša s Ph-pozitivnom ALL, te da su potrebni za indukciju Ph-pozitivne ALL, ali ne i kronične mijeloične leukemije (KML) u miša.
Imatinib (Gleevec)
S obzirom na veliki uspjeh imatiniba, selektivnog inhibitora BCR-ABL, u liječenju KML, istražila se i uporaba imatiniba u liječenju Ph-pozitivne ALL. U brojnim studijama u bolesnika u relapsu nakon standardne kemoterapije, kompletan hematološki odgovor zabilježen je u 19-30% bolesnika. Nažalost, često rapidno nastaje rezistencija na imatinib, nakon čega slijedi brza progresija bolesti. Brojna daljnja istraživanja ispituju uporabu imatiniba u kombinaciji s kemoterapijom te alogenom transplantacijom krvotvornih matičnih stanica.
Rezistencija u Ph pozitivnim limfatičnim leukemijama
Neki pokazatelji ukazuju kako može postojati patofiziološki put neovisan o BCR-ABL koji dovodi i do razvoja bolesti i do rezistencije na imatinib. Moguće je da su SCR kinaze uključene u patogenezu Ph-pozitivne ALL također važne i u rezistenciji na imatinib. U mišjim modelima Ph-pozitivne ALL inhibicijom BCR-ABL i obitelji SRC kinaza postignut je veći antileukemijski učinak nego li inhibicijom samo BCR-ABL. Dodatni mehanizmi rezistencije u Ph-pozitivnim ALL (i KML) uključuju točkaste mutacije BCR-ABL, amplifikaciju BCR-ABL gena, te pojačanu ekspresiju P-glikoproteinske crpke.
Dasatinib
S obzirom na agresivni tijek Ph-pozitivne ALL, jasna je potreba za pronalaženjem učinkovite alternativne terapije. Dasatinib je novi peroralni lijek iz druge generacije inhibitora BCR-ABL, ali i SRC kinaza, osmišljen za liječenje Ph pozitivnih zloćudnih bolesti poput ALL i KML. Dasatinib je odobren u SAD-u i EU za liječenje bolesnika s KML u kroničnoj fazi, akceleraciji ili blastičnoj transformaciji koji su rezistentni na imatinib ili ga ne toleriraju, ili za Ph-pozitivnu ALL.
Dasatinib je 325 puta potentniji u usporedbi s imatinibom na nemutiranim BCR-ABL, aktivan je protiv svih osim protiv jedne do sada testirane mutacije BCR-ABL, te također potentno inhibira kinaze SRC obitelji za koje se smatra da su uključene u rezistenciju na imatinib. Za razliku od imatiniba, dasatinib nije supstrat P-glikoproteinske crpke, za koju se smatra da je barem djelomično odgovorna za izbacivanje imatiniba iz krvno-moždane barijere.
Istraživanja dasatiniba u mišjim modelima intracerebralne KML pokazala su da primjena dasatiniba rezultira tumorskom stazom i regresijom, te boljim preživljenjem, dok imatinib nije pokazao bilo kakvu aktivnost u tim modelima.
Faza 1 istraživanja pokazala je da dasatinib postiže hematološki i citogenetski odgovor u Ph-pozitivnih ALL u dozi od 70 mg dva puta dnevno, te da se općenito dobro tolerira.
Ti rezultati su doveli do studije faze 2 objavljene u novom broju časopisa Blood koja je imala cilj evaluirati učinkovitost i sigurnost dasatiniba u bolesnika s Ph-pozitivnom ALL koji su rezistentni na imatinib ili ga ne toleriraju. Od 36 bolesnika u toj studiji s Ph-pozitivnom ALL, 34 (94%) imalo je imatinib rezistentnu bolest, a 2 (6%) nisu tolerirali imatinib. S obzirom na mali udio bolesnika uključenih u studiju koji nisu tolerirali imatinib, rezultati te kohorte bolesnika nisu se odvojeno analizirali, već su interpretirani u kombinaciji s bolesnicima rezistentnim na imatinib. Medijan dobi bolesnika bio je 46 godina, 64% su bili muškarci, a najmanje vrijeme praćenja 8 mjeseci. Medijan trajanja leukemije prije započinjanja dasatiniba bio je 20 mjeseci, i svi su bolesnici bili izrazito pretretirani. Petnaest bolesnika (42%) liječeno je prethodno transplantacijom krvotvornih matičnih stanica, 32 (89%) primalo je kemoterapiju, a 3 (8%) primalo je interferon-alfa.
Svi bolesnici su primali prethodno imatinib u dozi većoj ili jednakoj 400 mg/dan. Osamnaest imatinib-rezistentnih BCR-ABL mutacija nađeno je u 25 bolesnika (78%), od kojih je bila najčešća T315I nađena u 6 bolesnika. Otprilike jedna trećina bolesnika (11/36, tj. 31%) imalo je ekstramedularnu zahvaćenost, gdje je zahvaćenost središnjeg živčanog sustava bila najučestalija (14%).
Liječenje dasatinibom rezultiralo je velikim hematološkim odgovorom (definiranim kao najbolji hematološki odgovor od kompletnog hematološkog odgovora ili "bez dokaza leukemije") u 42% bolesnika, od kojih je 67% ostalo bez progresije bolesti.
Kompletni citogenetski odgovor je postignut u 58% bolesnika.
Postojanje BCR-ABL mutacije povezane s rezistencijom na imatinib nije ukazivalo na odgovor na dasatinib. Dasatinib se dobro tolerirao, te je svega u 2 bolesnika (tj. 6%) prekinuta terapija zbog toksičnosti lijeka (osip i gastrointestinalna toksičnost).
Većina nepovoljnih događaja bila je stupnja 1 ili 2, a najučestalija je bila febrilna neutropenija, što se učinkovito rješavalo reduciranjem doze ili prekidom uzimanja lijeka te adekvatnom medicinskom intervencijom.
S minimumom od osam mjeseci praćenja, devet bolesnika (25%) je ostalo u studiji. Primarni razlog prekida u ostalih bolesnika bila je progresija bolesti (17 bolesnika, tj. 47%) i smrt (4 bolesnika, 11%), tri su nastavili liječenje transplantacijom matičnih krvotvornih stanica, dok je jedan imao pogoršanje općeg stanja no bez progresije osnovne bolesti.
Od bolesnika koji su postigli veliki hematološki odgovor, svega je 33% imalo progresiju bolesti u praćenju od 8 mjeseci.
Medijan trajanja velikog hematološkog odgovora tek treba biti utvrđen. Stopa velikog citogenetskog odgovora bila je čak i veća nego li stopa velikog hematološkog odgovora s obzirom na postojanje citopenije koja je onemogućavala klasifikaciju takvih bolesnika u skupinu koja je postigla veliki hematološki odgovor.
Liječenje bolesnika s Ph-pozitivnom ALL i dalje ostaje veliki klinički izazov, s obzirom da su takvi bolesnici često refraktorni na postojeće terapijske opcije i imaju lošu prognozu ishoda liječenja. Autori zaključuju da je dasatinib siguran i učinkoviti lijek i značajan terapijski napredak u liječenju te agresivne bolesti.
izvor: članak preuzet sa www.plivazdravlje.hr, članak: Dasatinib u bolesnika s Ph pozitivnom akutnom limfocitnom leukemijom, autor: Dr. sc. Dražen Pulanić, dr. med.
