Razvoj ovog lijeka je bio i intelektualno zadovoljstvo temeljen na desetljećima istraživanja, s direktnim poboljšanjem njege bolesnika. Nadalje, priča ovog lijeka ukazuje na obećavajuće rezultate projekta mapiranja humanog genoma i odraz je ogromnih ulaganja u temeljne znanosti humane biologije u zadnja četiri desetljeća. Projekt određivanja humanog genoma je monumentalni međunarodni napor da se identificiraju sve genetske informacije koje se nalaze u ljudskim kromosomima.
Koja su rana otkrića u razvoju Gleeveca?
Gleevec je novi, specifični BCR-ABL tirozin kinaza inhibitor. Njegovo je generičko ime imatinib mesylate. Razvoj Gleeveca počeo je ranih 1960-ih kada je utvrđeno postojanje tzv. Philadelphia kromosoma (po gradu u kojem je identificiran) u oboljelih od kronične mijeloične leukemije. Ova je bolest jedno od onih stanja čiji je utjecaj na naše opće razumijevanje biologije daleko veći od relativno malog broja oboljelih od nje.
Liječenje kronične mijeloične leukemije (KML) je u nekoliko zadnjih desetljeća doživjelo nekoliko revolucija. Zanimljivo je da je svaka promjena u njenom liječenju imala primjenu na ostale bolesti. Philadelphia kromosom je najprije prepoznat kao skraćeni kromosom 22. Kromosomi su nitaste strukture koje se nalaze u svakoj stanici. 23 para kromosoma nosi sve gene jedne osobe. Geni određuju šifre za proizvodnju proteina koji određuju sve karakteristike osobe.
Ovo skraćenje kromosoma primijećeno je u 90% oboljelih od KML. Poremećaj je pronađen jedino u zloćudnim stanicama dok u ostalim, nemalignim stanicama organizma, nije pronađen. Ovaj pronalazak značio je otkriće prve pouzdane povezanosti kromosomskog poremećaja i zloćudne bolesti. Kasnije je primijećeno da se dio kromosoma 22 koji nedostaje pričvrstio na kromosom 9, dok je dio kromosoma 9 prešao na kromosom 22 (translokacija je naziv za ovu izmjenu genetskog materijala). Utvrđeno je također da se prijelom genetskog materijala na kromosomu 22 događa uvijek na istom, uskom, mjestu kromosoma. Ova je regija prozvana breakpoint cluster region, ili kraće BCR.
 |
| Slika: Philadelphia kromosom |
U vrijeme ovog otkrića, nije bilo novih pomaka u liječenju KML. Liječenje se u to vrijeme sastojalo u kontroliranju velikog broja bijelih krvnih stanica korištenjem lijeka zvanog busulfan (Myleran).
Što je kronična mijeloična leukemija i kako se liječi?
Kronična mijeloična leukemija je obilježena kroničnom (dugotrajnom) fazom koja je relativno dobroćudna. Međutim, stalno postoji rizik prelaska bolesti u akutnu (kratkotrajnu) fazu koja vodi ka brzom fatalnom završetku. Kao rezultat ove akutne faze, tadašnje je srednje preživljenje od KML bilo svega 4 godine nakon dijagnoze. Prva terapija koja je zadirala u prirodni tijek bolesti razvijena je krajem 1960-ih i početkom 1970-ih - presađivanje koštane srži. Ono se u početku provodilo od jednojajčanih blizanaca, a kasnije od davatelja unutar obitelji da bi kasnije to postali i brojni nepoznati dobrovoljni davatelji koštane srži. U koštanoj srži nastaju krvne stanice, a presađivanje koštane srži je očito uspješno i pomaže bolesnicima. Zapravo, to je jedini dokazano uspješan lijek za KML, čak i sada. Nažalost, za svega 30-40% bolesnika s KML pronađe se odgovarajući davatelj. A i postupak je poprilično skup. No, to je bilo liječenje izbora od 1970-ih godina! Zanimljivo je da se u to vrijeme smatralo da poboljšanje ne nastaje zbog samog presađivanja nego zbog visokih doza lijekova i zračenja koja se daju bolesniku u svrhu slabljenja imunološkog sustava i prihvaćanja presatka. Kasnije se ovo vjerovanje pokazalo pogrešno. Više o KML pročitajte ovdje.
Kakvi je napredak postignut razvojem Gleeveca?
Slijedeći napredak u razumijevanju biologije KML došao je s razvojem tehnika molekularne biologije (dio biologije koji se bavi genima) i identifikacijom staničnih onkogena. Onkogen je stanični gen koji uzrokuje rak. Iako su početno opisani u virusima, onkogeni potječu iz stanica sisavaca, gdje su ih virusi pokupili tijekom prolaska kroz različite domaćine.
Jedan od onkogena naziva se Abelson onkogen, smješten je na kromosomu 9 i to na onom dijelu tog kromosoma koji se premješta na kromosom 22 u KML. Na taj način je ova translokacija genetskog materijala formirala abnormalni gen kod ove bolesti koji je postao poznat kao BCR-ABL (ABL je kratica za Abelson, a BCR za breakpoint cluster region.)
Što je tirozin-kinaza? Abelson onkogen nosi šifru za protein koji djeluje kao tirozin-kinaza. To podrazumijeva pripajanje fosfatnih grupa (proces nazvan fosforilacija) na molekule tirozina koje se nalaze na drugim proteinima (tirozin je aminokiselina). Tipično, proces fosforilacije i defosforilacije tirozina je dio staničnog mehanizma za uključivanje i isključivanje proteina. Na ovaj način, tirozin kinaza je dio unutarnje komunikacijske mreže stanice.
Posljedično, kod kronične mijeloične leukemije BCR-ABL gen stvara tirozin-kinazu koja je izvan kontrole. Drugim riječima, tirozin kinaza je u KML uključena cijelo vrijeme i stalno daje signal stanicama da se umnožavaju. Sada je jasno kakav je veliki zadatak bio pronaći tvar koja će biti specifični inhibitor (blokator) koji isključuje BCR-ABL tirozin kinazu. Velik dio vremena potrošen je na određivanje koji dijelovi ovog proteina izvršavaju koje funkcije. Najzad je svakom njegovom dijelu istražena uloga te je pronađen aktivni dio proteina koji sudjeluje u fosforilaciji.
Koji su ostali oblici liječenja razvijeni za KML?
U međuvremenu su razvijeni novi oblici terapije KML. Razvijen je alfa-interferon (Roferon-A, Intron A) te pokazao značajnu aktivnost kod ove bolesti. Brojni su bolesnici dobro odgovorili na ovu terapiju te živjeli mnogo duže od očekivanog s obzirom na dijagnozu. Interferon je tako postao standardna terapija za bolesnika koji su bili prestari za presađivanja koštane srži ili za njih nije pronađen odgovarajući davatelj. Otkriveno je, nadalje, kako izlječenje nakon presađivanja koštane srži ne nastaje zbog visokih doza lijekova (kemoterapija) i zračenja koje se daje bolesnicima kojima se presađuje koštana srž. Izlječenje je nastalo zbog presađivanja dijelova imunološkog sustava koji se nalaze u koštanoj srži. Drugim riječima, presađivanjem koštane srži, zapravo presađujemo dio zdravog imunog sustava jedne osobe drugoj. Izlječenje nastaje zbog toga što presađeni imunološki sustav napada KML. Kao rezultat ovih spoznaja standardno liječenje relapsa (povratak znakova i simptoma bolesti) KML nakon presađivanja koštane srži je potpora presađenom imunološkom sustavu. Potpora se postiže davanjem infuzije bijelih krvnih stanica što je poznato i kao infuzija leukocita donora.
Nedavno su razvijeni protokoli liječenja tijekom presađivanja koštane srži koji omogućuju presađivanje imunološkog sustava bez većih oštećenja organizma primaoca. Prepoznavanje dobrog imunološkog učinka presađivanja koštane srži dovelo je do primjene tog postupka u liječenju niza drugih zloćudnih bolesti, npr. karcinoma bubrežnih stanica. Ovo je, dakle, još jedan primjer kako je napredak u liječenju KML pridonio liječenju drugih bolesti.
Kako je dovršen razvoj Gleeveca?
U međuvremenu su se gomilale spoznaje o radu BCR-ABL što je dovelo do potrage za specifičnim inhibitorima (blokatorima) te molekule. Nakon proučavanja tisuća sastojaka, lijek poznat kao Gleevec pokazao je sposobnost blokiranja BCR-ABL s vrlo malim učinkom protiv sličnih normalnih molekula. Ova je aktivnost najprije dokazana u laboratoriju u epruveti (in vitro), kasnije na životinjskim modelima te je, gotovo čudesno, potpuno potvrđena proučavanjem na ljudima.
Koje su potencijalne uporabe Gleeveca?
Priča o razvoju ovog lijeka još je jedan dokaz o uskoj povezanosti temeljnih znanosti i kliničkih djelatnosti. Danas se stavlja veliki naglasak na tzv. translacijska istraživanja; znanstvena otkrića su češća i brzo se kreću (translatiraju, prevode) iz laboratorija u metode liječenja bolesnika.
Kako naše razumijevanje temeljne biologije zloćudnosti raste, dolazit će sve više ciljnih lijekova točno određenog mjesta djelovanja i minimalne štetnosti, razvijenih na sličan način kao Gleevec.
Kronična mijeloična leukemija još jednom probija put u razumijevanju biologije i liječenja raka: Gleevec se koristi i za liječenje rijetkog, teško liječivog tumora zvanog gastrointestinalni stromalni tumor. Time se proširuje uporaba Gleeveca koji je specifični inhibitor BCR-ABL tirozin kinaze. Naime, drugi mutirani gen, različit od onog kod KML, koji konstantno uključuje protein kinazu uzrokuje nastanak gastrointestinalnog stromalnog tumora.
